[摘要] 目的 探讨血脂水平异常与结直肠癌肝转移的关系 。方法 回顾性分析2008年6月～2016年3月宝鸡市中医医院普外科及肛肠科收治的336例结直肠癌患者的临床资料，分析比较结直肠癌肝转移组（52例）及非肝转移组（284例）患者的一般临床资料及初次血脂水平，分析结直肠癌肝转移与血脂水平及异常血脂类型之间的关系。 结果 结直肠癌肝转移组的肿瘤浸润深度、是否有区域淋巴结转移及肿瘤分化程度与无肝转移组差异有统计学意义（P < 0.05），两组初次CEA水平差异无统计学意义（P > 0.05）；肝转移组的血脂水平高于非肝转移组，差异有统计学意义（P < 0.05）；多元Logistic回归分析显示：高三酰甘油血症及高膽固醇血症均为结直肠癌发生肝转移的独立危险因素（P < 0.05），且与高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的异常无关（P > 0.05）。 结论 高胆固醇及三酰高甘油水平可能促进结直肠癌的肝转移。
[关键词] 血脂异常；结直肠癌；肝转移；高甘油三脂血症；高胆固醇血症
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（b）-0092-04
Study on relationship between abnormality of blood lipid level and liver metastasis of colorectal
ZHANG Rui
Department of General Surgery， Chinese Medicine Hospital of Baoji City， Shaanxi Province， Baoji 721001， China
[Abstract] Objective To investigate the relationship between colorectal cancer patients with liver metastases and abnormal blood lipid levels. Methods From June 2008 to March 2016， in Department of General Surgery and Department of Anorectal Surgery， Chinese Medicine Hospital of Baoji City， the clinical data of 336 patients with colorectal cancer were analyzed retrospectively. They were divided into coloractal cancer with liver metastases group （52 cases） and colorectal cancer without liver metastases group （284 cases）. The clinical data and initial blood lipid levels of colorectal cancer were analyzed and compared， the relationship of colorectal cancer with liver metastases patients and lipid levels， abnormal blood lipids was analyzed statistically. Results There were statistically significant differences in the depth of tumor invasion， regional lymph node metastasis and tumor differentiation degree between the two groups （P < 0.05）. There was no statistically significant differences in the primary CEA level between the two groups （P > 0.05）. The blood lipid levels of colorectal cancer with liver metastases group were higher than the colorectal cancer without liver metastases group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia were both independent risk factors with liver metastasis in colorectal cancer （P < 0.05）， but it had no association with high density lipoprotein and low density lipoprotein （P > 0.05）. Conclusion High cholesterol and high triglyceride levels may promote liver metastasis in colorectal cancer.
[Key words] Abnormal blood lipid； Colorectal cancer； Liver metastases； High glycerin three greases； High cholesterol
结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一[1]，已成为第二大威胁人类健康的肿瘤疾病[2-3]，在我国的发病率呈逐年上升趋势。结肠癌于进展期及晚期时常有远处脏器转移，由于结直肠的静脉回流系统为经门静脉回流至肝脏，故结直肠癌易发生肝转移，15%～25%的结直肠癌患者在初诊时即有肝转移表现，而大约20%的结直肠癌患者在术后发现肝转移，结直肠癌肝转移的最终发生率为50%[4-6]。国内学者研究发现结直肠癌肝转移的发生率为12.45%[7]。肝转移是结直肠癌的常见死因，是影响患者长期生存的非常显著的独立因素[8]。肝转移可切除时，手术治疗是最佳的治疗方案，但约2/3患者因并发其他疾病或转移灶的原因而不能切除，此类患者的5年生存率极低，中位生存期仅5～10个月[9]。血脂主要是指体内血总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白的指标水平，其中血总胆固醇及三酰甘油有一项升高即为高脂血症。高脂血症通过影响胆汁代谢，改变肠道通透性、固有免疫及肠道菌群，进而诱发慢性炎症，从而促进了结直肠癌的发生发展[10]。同时国内外多项研究提示结直肠癌肝转移与血脂水平异常亦存在相关性。近期亦有多项研究提示血脂水平异常与结直肠癌肝转移存在关联，本研究通过回顾性分析结直肠癌患者的临床资料，探讨血脂水平异常与结直肠癌肝转移的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析宝鸡市中医医院普外科及肛肠科2008年6月～2016年3月336例结直肠癌患者的临床资料，年龄36～78岁，其中结肠癌患者228例，直肠癌患者108例。所有患者均通过肠镜及病检明确诊断，同时通过B超、CT、MRI及术中探查（术前影像学提示有肺转移或脑转移者不行手术治疗）明确有无肝脏转移，分为肝转移组及非肝转移组，其中肝转移组52例，非肝转移组284例，除外无法行肠镜检查取得病理资料者、长期不能进食者、恶病质者、原发性血脂代谢异常及服用影响血脂代谢药物的患者。
1.2 方法
统计两组患者年龄、性别、原发肿瘤部位、肿瘤浸润深度、有无区域淋巴结转移、肿瘤分化程度及初次CEA值，比较两组的差异；两组患者均于术前或首次放化疗前空腹经肘静脉采取血样，分离血清后采用酶学方法检测血三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）及低密度脂蛋白（LDL-C），据检测值比较两组差异；统计学分析肝转移组结直肠癌患者与血脂水平及异常血脂类型之间的关系。
1.3 统计学方法
采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。使用多元Logistic回归分析肝转移组结直肠癌患者与不同血脂类型的关系。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的一般临床资料比较
两组的年龄、性别、原发肿瘤部位差异无统计学意义（P > 0.05）；而两组的肿瘤浸润深度、是否有区域淋巴结转移及肿瘤分化程度差异有统计学意义（P < 0.05）；两组初次CEA水平差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.2 两组患者血脂水平及结直肠癌肝转移的单因素分析
肝转移组初次的TG、TC水平高于非肝转移组，差异有统计学意义（P < 0.05）；而初次HDL-C、LDL-C水平两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；肝转移组的高脂血症患者比例高于非肝转移组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组患者血脂水平及结直肠癌肝转移的多因素分析
多元Logistic回归分析结果显示：高TG血症及高胆固醇血症均为结直肠癌发生肝转移的独立危险因素（P < 0.05）；而HDL-C、LDL-C的异常与结直肠癌肝转移无关（P > 0.05）。见表3。
3 讨论
因结直肠的解剖特点，肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。是否发生肝转移是影响结直肠癌患者远期疗效的一个重要因素。结直肠癌肝转移有许多临床危险因素，许多学者进行了相关的研究，多种临床和病理因素可能对结直肠癌发生肝转移存在潜在的影响，如性别、年龄、原发肿瘤的部位、肿瘤的浸润深度、原发肿瘤的最大直径、是否有区域淋巴结转移、肿瘤的分化程度、初次CEA水平及血脂水平等。本研究中提示：肿瘤的浸润深度、是否有区域淋巴结转移、肿瘤的分化程度及血脂水平均与患者肿瘤发生肝转移明显相关，而性别、年龄、原发肿瘤的部位、初次CEA水平与肿瘤肝转移无关，这与国内外众多学者的研究结果相似[11]。由于结直肠肠壁的毛细血管起自黏膜层内，由内向外成放射状穿过肌层，与浆膜层下的血管汇合，因而有侵袭性的肿瘤细胞一旦浸润至黏膜层下，即有进入血液的機会，发生远处转移[12]。一般认为，恶性肿瘤只有发生淋巴结转移，才会进一步发生远处转移，有区域淋巴结转移表明机体内有侵袭性的肿瘤细胞已脱离了原发部位，进入淋巴液中，也就有到达远处脏器而发生转移的机会。有文献[13]报道，结直肠癌发生肝转移的与肿瘤的分化程度及组织学分型密切相关，分化程度越低，发生肝转移的概率越高，预后越差，究其原因为分化差的肿瘤细胞恶性程度较高、侵袭性及增殖能力均较强。
本研究中重点就血脂水平异常与结直肠癌肝转移的关系进行了研究，结果提示结直肠癌发生肝转移的患者中高脂血症所占的比率要高于无肝转移者，高脂血症与结直肠癌发生肝转移存在密切的关系，国内外多项研究同样提示结直肠癌肝转移与血脂水平异常存在相关性，而其确切的机制尚不清楚。有文献显示[14]，高胆固醇血症是结直肠癌发生肝转移的独立危险因素之一，胆固醇的增高可促进肿瘤细胞的生长、浸润，且肿瘤分期越高的肿瘤，其对胆固醇的需求也就越高。据Notarnicola等[15]研究结果提示，伴高胆固醇血症的结直肠癌患者更容易发生远处转移。国外有研究提示[16-17]，结直肠癌的发生发展与高TG血症呈正的相关性，高TG可能是导致结直肠癌发生及转移的危险因素。本研究中结直肠癌肝转移组患者的TG、TC水平均高于非肝转移组（P < 0.05），肝转移组的高脂血症患者的比例高于非肝转移组（P < 0.05），提示高TG血症及高胆固醇血症均与结直肠癌肝转移有密切关系，这与以上研究相符。
结直肠癌发生肝转移的患者血清TG及的水平升高可以用多种机制来解释。血清TG的升高诱导机体产生胰岛素抵抗，刺激线粒体活化性氧簇产生等途径引起细胞损伤，促进恶性肿瘤细胞的转化和繁殖[18-19]。当结直肠癌细胞快速繁殖时，其对脂质需求增加，导致脂质的代谢平衡被破坏，体内合成的胆固醇增加；同时较高的血脂水平满足了肿瘤细胞不断增高的繁殖需求，促进癌细胞的增长繁殖，加速了结直肠癌的远处转移[20-23]。有研究提示[24]，恶性肿瘤细胞的低密度脂蛋白受体呈下调状态，而此时，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的活性是增高的，此酶的活性增高使得体内经由HMG-CoA还原酶途径合成胆固醇处于活跃状态，这种胆固醇的合成对肿瘤细胞的增殖具有促进作用。他汀类药物的主要作用靶点为HMG-CoA还原酶，在结直肠癌患者中发现，他汀类药物可以影响结直肠癌患者的预后。Ling等[25]研究发现，口服他汀类药物可以降低结直肠癌肝转移发生率及肿瘤特异性死亡率。Verna等[26]研究发现，低密度脂蛋白能够诱导内皮细胞表达黏附分子，这些黏附分子有助于癌细胞黏附血管，并经血管远处转移。在本研究中，多元回归分析结果提示，高TG血症和高胆固醇血症均是结直肠癌发生肝转移的独立危险因素（P < 0.05），而高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平与肝转移无明显关系（P > 0.05），这与Verna等[26]的研究结果不符。此外，肿瘤的生长与转移依赖于血管循环提供的足够的营养物质，随肿瘤的增大，肿瘤组织充分的血液供应需由肿瘤组织内形成新的血管来保证。如果没有血管生成，原发肿瘤一般不会超过2 mm[27]，血管生成是结直肠癌发生肝转移的必要因素。高TG血症及高胆固醇血症是否能促进肿瘤血管的生成，目前尚无此类研究。而低密度脂蛋白的升高能否促进结直肠癌患者发生肝转移亦仍需进一步研究。
通过上述结论及分析提示，肿瘤的浸润深度、是否有区域淋巴结转移及肿瘤的分化程度均与结直肠癌发生肝转移密切相关，高脂血症对结直肠癌发生肝转移具有促进作用。因而在结直肠癌患者的诊治过程中，应监测患者的血脂水平，尤其关注TG及血TC，高水平的TG及血TC，有助于预测及评估影像学未发现的潜在肝转移病灶。同时积极采取降脂治疗，对结直肠癌肝转移的预防起到一定作用。对于高脂血症促进结直肠癌肝转移的发病机制及低密度脂蛋白能否促进肝转移仍需进一步研究。
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（收稿日期：2017-01-23 本文编辑：苏 畅）