【摘要】 随着癌症治疗的改进， 癌症患者的生存期也随之延长。因此， 癌症治疗所致的并发症也日益显著。本文将介绍目前所知胸部放疗对心血管系统的副作用， 并对其病理改变、影响其发病及预后的危险因素、发病机制及防治进行论述。胸部放疗导致的心脏损伤多种多样， 包括冠状动脉粥样硬化、心包炎、心肌病及心脏瓣膜疾病等。研究表明放疗所致心脏损伤与放射剂量、受照射心脏的范围、患者年龄以及放射技术等因素相关。随着一些新技术应用于胸部放射治疗中， 使其所致心血管疾病的发病率随之降低。然而， 放射性心脏损伤的发病机制及其防治仍有待进一步研究。
【关键词】 胸部放疗；心脏损伤；影响因素；发病机制；防治
近50年来， 放射治疗（RT）已经成为多种癌症的基础治疗方法之一。随着癌症治疗技术的改进， 放化疗结合可以改善癌症患者的预后。然而， 随着癌症患者生存期的延长， 治疗相关的不良反应也日趋明显。胸部放疗后所致的心脏毒性是较为严重的并发症。而且， 受照射的心脏范围越大， 其心脏副作用越明显[1]。
放疗相关心脏毒性的危险因素包括总剂量高于30 Gy、单次剂量超过2 Gy、心脏照射体积、年纪轻、照射时间长以及同期进行化疗。除此之外， 患者本身的因素也可加重放疗相关心脏毒性， 例如高血压、糖尿病和原发心脏病等[2]。
心脏毒性通常是在放疗之后数年出现。像患有霍奇金淋巴瘤这种有可能治愈的癌症患者， 常出现较明显的放射性心脏毒性。由于极佳的预后以及接受治疗时年纪轻， 这些患者极有可能出现放疗相关心脏损伤。
本文将对影响放疗所致心脏损伤发病及预后的危险因素进行总结和归纳。重点研究放射性心脏毒性的病理学改变、检测方法、发病机制及防治。
1 病理改变
胸部放疗后， 包括心包、心肌、心脏瓣膜以及冠状动脉等均存在损伤的风险。
1. 1 放疗所致的心包变性是由于心肌纤维过度增厚所致。心脏微脉管系统损伤， 使毛细血管的通透性增加， 产生过多的富含蛋白质的心包积液。急性心包炎通常是在心脏照射后的数周内出现[3]， 患者可表现为胸痛、发热， 心动过速和心电图异常等。患者的症状通常较轻微， 仅应用非甾体类抗炎药治疗即可。而少数患者会出现慢性心包炎， 在心脏照射10年之后才出现较明显的临床症状。患者诊断为心包填塞， 必须进行心脏穿刺术。
1. 2 放射性心肌损伤表现为弥漫性、非特异性的间质纤维化。左心室前壁最易受损。心肌的广泛纤维化使心脏的顺应性减低， 导致心脏舒张功能不全。与此同时， 心肌纤维化破坏心脏传导系统， 导致心律失常。放疗后心肌损伤通常无明显症状。在绝大多数情况下， 放疗所致心肌损伤是在患者接受心脏放疗10年后的常规随访中发现的。
1. 3 放疗所致的冠状动脉粥样硬化（CVD）的发病机制与自发的冠状动脉粥样硬化无异。在形态学上， 均是由于纤维组织增生以及类脂质物质等沉积于血管内膜形成斑块， 最终形成血栓。与自发的冠状动脉粥样硬化相比， 放疗导致的动脉粥样硬化更易发生于左侧主冠状动脉。
1. 4 放疗导致的心脏瓣膜病变， 包括纤维化和钙化。然而， 因为心脏瓣膜无血管， 故放射性瓣膜病并不属于微脉管系统损伤的范畴。研究表明， 左侧瓣膜较右侧瓣膜更易受损。但其机制尚不明确。
放疗技术的进步， 可以使放疗后心包及心肌损伤有所减少， 从而导致放射性CVD是目前最常见的放疗所致的心脏并发症。与放疗所致其他心脏毒性相同， CVD通常在放射治疗10年后出现[3]。对于放射性CVD的治疗， 可采用药物治疗、介入治疗以及手术治疗。但对于放射性CVD患者， 其手术治疗存在较大的风险。
2 危险因素
目前， Framinglam和Reynolds风险模型已被应用于放疗所致心脏毒性的风险研究。已有研究对霍奇金淋巴瘤患者放射性心脏损伤的临床危险因素进行了评估。大多数情况下， 年龄的增长、高血压、高胆固醇血症、吸烟史、糖尿病病史和既往自发CVD病史等因素均可增加放射性心脏损伤的发生几率。
Myrehaug等人， 对霍奇金淋巴瘤患者进行研究， 表明已患有心脏病的患者更易出现放射性心脏损伤。此研究还表明， 已患有心脏病的患者中， 放疗联合含阿霉素方案化疗与单纯应用含阿霉素方案化疗相比， 其放射性心脏损伤的发生率高20%[4]。
Paszat等人， 对200000名患有低恶性度乳腺癌患者进行研究， 调查其年龄与放疗后心肌梗塞发生率的关系。作者证明， 年龄<60岁的左乳癌患者较右乳癌患者的发病风险高。此外， 随着时间的延长， 左侧较右侧放疗后心肌梗塞发病率升高。
Evans等人， 对108例接受放射治疗后的左乳癌患者进行研究表明， 身体质量指数是唯一的重要影响因素。
3 检测方法
对于放疗后长期存活的霍奇金淋巴瘤和乳腺癌患者而言， 其发生致死性心肌梗死的几率明显升高。因此， 放疗后严密监测患者心功能是非常有必要的。
Van Leeuwen-Segarceanu近期的研究表明， 年龄超过45岁的霍奇金淋巴瘤患者， 需要在就受胸部放疗的5年之后开始进行CVD的筛查， 因为这些患者患有自发性动脉粥样硬化的可能性较大， 且放疗会加速动脉粥样硬化的进展。然而， 对于年轻患者而言， 可延长至10年后开始进行CVD筛查[5]。
目前， 对于放射性心脏损伤患者筛查方法的选择仍然存在争议。近期研究表明， 血管造影是诊断CVD的金标准， 其敏感性高于其他任何无创性检查方法。由于血管造影为有创性检查， 许多内科医生并不将此项检查作为最初的评估手段。超声心动图及放射性核素血管造影已成为筛查放射性心脏损伤的传统筛查方式。研究表明， 应用这些检查方法进行筛查是可信赖的。
对于高危患者， 血脂水平的动态监测可有效地筛查出早期CVD。一些生化指标， 如肌钙蛋白和CK-MB等对于接受过胸部放疗的长期生存者而言， 其监测价值有限[6]。然而， 亦有研究表明血浆心房肽水平可以用来检测辐射诱导心脏功能障碍。
对于CVD检测方法的精确度及无创性的要求越来越高， 导致了新的CT技术和核磁共振成像血管造影技术的开发， 以及随后的冠状动脉钙化（CAC）分数检测技术的产生。冠状动脉钙化分数的检测为无创性检测方法， 并且被证明与冠状动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。
4 发病机制
4. 1 生物学机制 大鼠心脏照射后心力衰竭的病理学改变为与血管分布无关的局灶性心肌坏死。与人类及家兔相比， 野生型老鼠的心肌并不发生纤维化。Schultz-Hector和Trott研究证明， 对于啮齿动物， 放射性心脏损伤是通过损伤心脏微脉管系统而导致局灶性心肌坏死。放疗后心脏微血管系统损伤机制在所有动物中相似， 但其导致的继发反应是心肌局灶性坏死还是纤维化则取决于遗传基因。心输出量并非是逐渐减少的。初期心输出量稍有减低， 在这之后， 心输出量将保持在这一稳定水平， 直至最终心脏衰竭。表明， 在辐射损伤初期， 心脏存在代偿能力， 通过刺激肾上腺激素的释放是心输出量保持在较稳定的水平。一旦心脏失代偿， 就会发生心脏衰竭。在充血性脏衰竭初期， 心输出量和左心室射血分数就会突然下降。这意味着， 无论是对于实验动物还是人类， 心输出量的检测并非评判亚临床放射性心脏损伤的可靠指标。
对目前实验动物放疗后心脏损伤发病机制进行分析， 可以得出， 放疗后可导致两种类型的心血管疾病：微血管疾病， 其特征是降低毛细血管密度导致慢性缺血性心脏病和局灶性心肌缺血坏死；大血管病， 其特征是加速年龄相关性冠状动脉粥样硬化的形成。
4. 2 细胞和分子学机制 放射性心脏损伤的细胞及分子机制尚不明确。心脏照射后可加速心肌细胞凋亡， 表明放射线可直接损伤心肌细胞。有研究表明， 内皮功能障碍可以降低血管阻力并增加趋化因子和粘附因子等细胞因子的释放， 如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）、单核细胞趋化因子、血小板源性生长因子（PDGF）、生长转化因子（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）、金属基质蛋白酶（MMPS）、金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）、核因子κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB）等， 还有一些原癌基因暂时性高表达（c-fos、c-myc、c-jun等）， 促使纤维化及炎症反应发生， 从而导致放射性损伤[7]。
5 防治
放射线心脏损伤最根本的预防措施是减少心脏照射剂量和照射体积[8]。临床多严格掌握放疗适应征， 采用新的放疗技术（CT治疗计划系统、三维适形放射治疗、调强放射治疗等）、精确定位、控制剂量分布和合理分次治疗、减少心脏受照体积等措施， 设法尽量避免或减少放射性心脏损伤的发生。
放射性心脏损伤不可避免， 对其进行药物防护的研究屡见报道， 研究发现很多药物可以对早期或迟发的放射损伤起到防护作用。如乙酮可可碱及生育酚联合应用可以明显降低受照射大鼠心脏组织TGF-β1 mRNA表达水平， 从而降低心脏组织放射性纤维化的形成[9]；氟伐他汀能通过抑制炎性细胞浸润和胶原纤维的生成，减轻心脏间质水肿和纤维蛋白渗出，减轻放射性心脏损伤的发生和发展；依那普利、地尔硫唑对心肌具有明确的保护作用；血活素对放射性心脏损伤有较为肯定的防治作用；氨溴索能抑制射线引起的心肌高表达NF-κB， 但其是否可以减轻放射性心脏损伤还有待进一步研究。中药防护研究也有报道， 丹参、滋心阴胶囊、麝香保心丸、白花蛇舌草注射液、生脉注射液等都可有效避免放射性心脏损伤的发生几率[10]， 但其机制尚不清楚。这些研究的样本量较小， 观察时间较短， 长期疗效和远期不良反应有待进一步观察。
6 问题与展望
临床研究的主要问题在于， 放射性心血管疾病在出现临床症状前将存在相当长时间的潜伏期。因此， 放射性心脏损伤的早期检测及早期防护尤为重要， 有研究表明右丙亚胺对放射性心脏损伤具有一定的保护作用[11]， 但放射性心脏损伤的早期防护仍需进一步研究。
参考文献
[1]Cutter DJ， Darby SC， Yusuf SW. Risks of heart disease after radiotherapy. Tex Heart Inst J. 2011（38）：257-258.
[2]Bovelli D，Plataniotis G， Roila F. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease：ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol， 2010， 21（5）：v277-282.
[3]Darby SC， Cutter DJ， Boerma M，et al.Radiation-related heart disease： current knowledge and future prospects. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2010，76：656-65.
[4]Myrehaug S，Pintilie M，Yun L，et al. A population-based study of cardiac morbidity among Hodgkin lymphoma patients with preexisting heart disease. Blood， 2010（116）：2237-2240.
[5]Rademaker J， Schoder H， Ariaratnam NS， et al. Coronary artery disease after radiation therapy for Hodgkin’s lymphoma：coronary CT angiography findings and calcium scores in nine asymptomatic patients. AJR Am J Roentgenol. 2008（191）：32-37.
[6]Kozak KR，Hong TS，Sluss PM，et al.Cardiac blood biomarkers in patients receiving thoracic （chemo）radiation. Lung Cancer， 2008， 62：351-355.
[7]叶江枫，蒙育林，杜志强.放射性心脏损伤初期核因子κB 的变化及氨溴索的影响.中华临床医师杂志（电子版），2007，1（5）：113.
[8]王淑莲.放疗晚期心血管损伤.中国医学论坛报， 2011： 02-21.
[9]Sridharan V，Tripathi P，Sharma S，et al. （2013） effects of late administration of pentoxifylline and tocotrienols in animage-guided rat model of localized heart irradiation. PLoS ONE， 2013， 8（7）.
[10] 刘建民，李东风.麝香保心丸对放射性心功能损伤的保护作用观察.中国误诊学杂志， 2010，10（30）：7396.
[11] 吕鹏，臧爱民.血清肌钙蛋白I在放射性心脏损伤中的变化及右丙亚胺对其影响.长治医学院报， 2013，27（2）：94-96.